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《黄冈小状元作业本•2年级数学(上)(最新修订)》依据《课程标准》编写，以“培养学生素养，锻造综合创新能力”为核心，以“注重学生分析问题、解决问题的能力培养”为宗旨，以学年阶段目标中相关知识为重点，力求“实用、好用、有用”，使之成为学生的“暑假之宝”。

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书籍介绍

《黄冈小状元作业本•2年级数学(上)(最新修订)》依据《课程标准》编写，以“培养学生素养，锻造综合创新能力”为核心，以“注重学生分析问题、解决问题的能力培养”为宗旨，以学年阶段目标中相关知识为重点，力求“实用、好用、有用”，使之成为学生的“暑假之宝”。

• 作者：祥子 发布时间：2014-03-04 20:20:37

  营养液的配方。

• 作者：孤球 发布时间：2022-06-07 20:45:26

  可以。给一线教师如何做科研，做课题，提供了明晰的指导和方向。

• 作者：Kyleen。 发布时间：2021-03-12 21:49:27

  Cases are inspiring!

• 作者：sendrawar 发布时间：2011-11-07 17:36:01

  还没读完，工作太忙，没时间，希望找志同道合的人一起复习。

• 作者：小米=qdmimi 发布时间：2018-07-18 14:17:39

  这位笔下鸟儿们的大眼睛里好像有话要说的样子……

• 作者：田野 发布时间：2020-05-22 10:32:33

  ”一个人只能看到ta所意识到的东西。当无意识被排除时，治愈和补充的能量也同样被排除了。“

• 美国眼中的世界

  作者：mover 发布时间：2015-08-25 01:04:51

• 药品的重磅炸弹

  作者：林狩 发布时间：2019-03-01 15:11:37

  20世纪后半叶是药物发现的黄金年代。以“重磅炸弹”药物为代表的医药成就挽救了无数生命，整个医药工业也欣欣向荣。当时，许多科学家与公司或是放弃重要药品的专利权，或是慷慨的提供大量免费药品，以践行治病救人的根本原则。因此在20世纪的大部分时间里，制药公司都被视为最受尊敬的企业。

  然而自本世纪以来，随着新药品种的惨痛失败与垄断巨头对利润的疯狂追逐，医药工业逐渐被视作贪婪和傲慢的“人命贩子”。作者因此带着怀旧的意味，审视着医药工业上世纪的光荣与梦想，回顾了几个“重磅炸弹”药物的发展历程，以审视历史、以展望未来。

  一、抗溃疡药的“重磅炸弹”：泰胃美

  组胺是身体内广泛存在的一种化学传导物质，可以影响许多细胞的反应，包括过敏、发炎、调节血压等，也可以影响脑部神经传导。此外，科学家发现组胺可以刺激胃酸的分泌，而胃酸的过渡分泌会导致胃溃疡的发生。组胺的H1型受体多分布在毛细血管、支气管和肠道平滑肌等；组胺的H2型受体分布于胃壁细胞之中。当时的抗组胺药物可以阻断H1受体，尚未发现胃壁细胞H2受体的拮抗剂。

  因此在20世纪60年代，James Black博士希望通过选择性阻断H2组胺受体，以获得第一种治疗溃疡的药物。在5年间，医学家与化学家构成的团队对无数化合物进行了漫长的试验，终于发现了H2受体的拮抗剂。然而发现的化合物既是拮抗剂又是激动剂，又经过数年对该化合物的深入研究与改造，终于得到了第一个无激动剂活性的纯拮抗剂。为了缩短临床试验的申请周期，研究者们自愿成为了第一批人体试验志愿者。可笑的是，公司对此的第一反应是质问研究者是否就保险问题征询公司意见。

  又经过五六年的市场化进程，成熟的“重磅炸弹”泰胃美终于上市，为十二指肠溃疡、胃溃疡等疾病的治疗带来了一场彻底的革命。从此史克公司一飞冲天，成为业界顶级制药公司。而Black博士也分享了1988年诺贝尔医学与生理学奖。

  在Black博士的支持下，史克公司大胆的发表了早期的研究成果。因此，当时整个科学界与工业界都对H2受体拮抗剂的研发各抒己见，加速了泰胃美的发现。而如今的制药公司往往以最高的警惕来保护知识产权，这为研究者带来了巨额的专利费用，但也让后来者找不到可以凭借的“巨人肩膀”。

  因为时代的局限性，当时尚未发现溃疡其实是由幽门螺旋杆菌引起的，因此选择了抗组胺以减少盐酸分泌的治标之路。直到1982年，Warren和Marshall发现了胃溃疡的真正病因。此后，清除幽门螺旋杆菌+H2组胺阻断剂或质子泵抑制剂，成为对抗溃疡的标本兼治之道。

  二、抗过

  敏药的“重磅炸弹”：开瑞坦和恩理思

  第一例过敏的病例出现在1870年的欧洲。随着文明的进步和人类卫生状况的改善，人们接触真正的传染源攻击越来越少。而接触花粉等过敏原时，人体会误认为他在遭受攻击，免疫系统将被紧急动员，产生一系列的过敏反应。在反应的过程中IgE抗体，进而刺激组胺等炎性分子的释放，将引发毛细血管破坏、机体组织损坏、打喷嚏、流鼻涕等等反应。

  曼陀罗、阿托品、肾上腺素、茶碱等都曾被用于缓解过敏症状，但是他们的效力与后来的抗组胺药品不可同日而语。因为抗组胺药物可以阻断肥大细胞表层H1和H2受体，进而可以有效阻断过敏信号的传递。

  第一代抗组胺过敏药，对于过敏反应的抑制效果明显，但是有着较严重的副作用。如一些药物会带来嗜睡症等反应，这是因为抗组胺药同样作用于大脑中的H1受体。其中最为著名的应当是苯海拉明，此药衍生出众多“Me-Too”药品。

  第二代抗组胺过敏药，对与抗组胺药的中枢神经的副作用进行了针对性的改良。第一个非镇定的抗组胺过敏药是特非那定，但该药会对部分患者造成心律不齐的影响。在此之际，先灵葆雅从两方面展开了对新的非镇定抗过敏药的研究：一方面降低抗组胺药的亲脂性，以降低其穿越脑血屏障的几率；一方面改造现有抗组胺的结构，以降低其副作用。最终，先灵葆雅先后开发出开瑞坦和恩理思两个“重磅炸弹”药品，横扫抗过敏药物市场。从此，先灵葆雅也几乎成为抗过敏药物的代名词。

  三、血液稀释药的“重磅炸弹”：波立维

  血小板在血液中的占比不足1%，但是对于血液凝固至关重要。血小板失去凝血功能的病症即是著名的“血友症”，而血小板过多则会造成血流产生血凝块，造成血栓（静止）、栓塞（流动）等严重的心血管疾病。自20世纪初，肝素和法华林是预防血凝块的传统药物，即便是现在的血管支架上也会涂满肝素以防新的血凝块产生，而华法林是目前使用最多的廉价口服稀释药。然而肝素和华法林也有自己的缺点：肝素不可以口服，华法林的用药剂量难以确定、过量使用易引发副作用。此外，“专治百病”阿司匹林对于预防血凝块也有明显作用。

  医药学家发现，水蛭在吸食受害者血液时血液很难凝固。为此以水蛭素为基础研发了一系列抗血凝药物。期间的各类药物轮番出场，但也因给种各样的缺点被新药替代，最终赛菲诺的波立维横空出世，接管了血液稀释药的市场。

  过去、现在和将来

  过去的十多年中，许多上个世纪的“重磅炸弹”药物专利相继过期，而开发新的“重磅炸弹”药物又后继乏力。为了维持收入，医药巨头们掀起了并购与裁员的狂潮，而华尔街的投行与并购基金又在其中推波助澜、翻云覆雨。当上市公司的高管领取着丰厚年薪之际，有多少曾经“重磅炸弹”药物的发明者被扫地出门。在市场喧嚣之下，医药工业还是需要面对着技术瓶颈、FDA上市障碍与仿制药冲击。前路漫漫、风云起伏，医药工业能否重拾起上个世纪的辉煌？